Introducción

Mediante modificaciones en la estructura molecular del neurotransmisor inhibitorio del ácido gama amino butírico (GABA) se sintetizó por primera vez, en 1977, la gabapentina (GBP). A principios de la década del 90, también por métodos de síntesis farmacológicos, se produjo una molécula de propiedades similares que se denominó pregabalina (PGB). Ambos fármacos son eficaces para el tratamiento de la epilepsia, el dolor neuropático y algunas enfermedades psiquiátricas, como el trastorno de ansiedad generalizada. Se postula que el principal mecanismo de acción de estos fármacos es la unión con la subunidad auxiliar alfa₂gama de los canales de calcio sensibles al voltaje (CCSV), con un consecuente efecto modulador.

En esta revisión, los expertos se propusieron la evaluación de distintas características de la farmacología de la GBP y la PGB, con el objetivo de describir sus efectos sobre la neurotransmisión y su amplio espectro terapéutico.

Aspectos fisiológicos

Según los resultados de distintos estudios que emplearon radiofármacos, las proteínas alfa₂ y gama son necesarias para la unión con la GBP. De este modo, las mutaciones y deleciones en estas moléculas provocan cambios en la afinidad del fármaco por estos receptores. Se destaca que el reemplazo de alanina por arginina en la posición 217 (R217A) se asocia con reducción significativa de la afinidad de la [³H]PGB y del [³H]GBP tanto en modelos in vitro como en el análisis de autoradiografías en experiencias de laboratorio in vivo. Asimismo, la actividad farmacológica de la PGB y de diferentes moléculas con estructura similar parece relacionarse en forma directa con su capacidad de inhibir la unión del [³H]GBP a la subunidad alfa₂gama. En coincidencia, en experiencias con roedores con expresión de la mutación R217A, la actividad de ambos fármacos se redujo de forma significativa ante situaciones de dolor inflamatorio o neuropático. Por lo tanto, los autores destacan la importancia de la interacción entre estos medicamentos y la subunidad alfa₂gama, en especial con la proteína alfa₂gama de tipo 1.

Por otra parte, en diferentes publicaciones se ha mencionado que la GBP disminuye las corrientes neuronales relacionadas con el calcio. Sin embargo, en otros artículos se ha señalado que este fármaco no modifica la corriente de calcio en los cuerpos neuronales ni en sistemas artificiales de expresión de las subunidades de los CCSV. Estos resultados contradictorios se atribuyen a las diferencias observadas en las corrientes de calcio de las neuronas nativas de los roedores empleados en experimentación y de las líneas celulares mutantes. No obstante, existe un acuerdo en que tanto la PGB como la GBP modifican la neurotransmisión, en especial a nivel de los CCSV presinápticos. Esta hipótesis se fundamenta en los resultados de experiencias de laboratorio, según las cuales la GBP disminuye la liberación de neurotransmisores que es desencadenada por modificaciones en el potencial de acción. Los expertos señalan que la naturaleza subtotal de este efecto permite suponer que el fármaco actúa mediante neuromodulación. De acuerdo con los resultados de otros experimentos similares, se considera que tanto la PGB como la GBP se asocian, además, con efectos inhibitorios sobre la liberación de distintos neurotransmisores y neuropéptidos, entre los que se incluyen el glutamato, la sustancia P y la glicina.

Por otra parte, si bien aún constituye motivo de debate, se sostiene que el subtipo P/Q de CCSV es la forma molecular involucrada en las acciones de estos fármacos sobre el potencial de acción excitatorio postsináptico, así como en la liberación de noradrenalina en las regiones corticales de los animales de experimentación. Sin embargo, parecen actuar en el subtipo N de estos CCSV en otras regiones del sistema nervioso central. En consecuencia, los autores consideran que no es posible establecer una conclusión general en relación con los efectos de la PGB y la GBP sobre un único subtipo de CCSV.

En otro orden, se postula la necesidad de ciertas condiciones de sensibilización como un requisito previo para que los ligandos de los receptores alfa₂gama ejerzan sus efectos sobre la neurotransmisión. De este modo, se considera que estos fármacos sólo tienen acciones mínimas en condiciones fisiológicas, mientras que actúan de manera significativa en situaciones anormales o de incremento de la sensibilidad. Los investigadores recuerdan que tanto la PGB como la GBP reducen la liberación de noradrenalina secundaria al incremento de la salida de potasio en modelos de laboratorio con corteza cerebral de roedores. Estas circunstancias se asemejan a las situaciones patológicas, en las cuales el estímulo con potasio se asocia con la despolarización moderada y prolongada, a diferencia del potencial de acción fisiológico, que es breve y reiterado.

Asimismo, se ha señalado que los ligandos de la subunidad alfa2gama pueden disminuir la neurotransmisión mediante la modulación alostérica de la subunidad alfa1 del CCSV a nivel presináptico, en particular del subtipo P/Q. Si bien esta interacción parece deberse a una menor despolarización inducida por el influjo de calcio, otros investigadores han propuesto la existencia de mecanismos independientes de este ión y mediados por la subunidad alfa₂gama de los receptores. De este modo, la modulación de la liberación de múltiples neurotransmisores por medio de la interacción con la subunidad alfa2gama parece una característica fundamental de estas drogas.

Por otra parte, los autores señalan que algunos aminoácidos endógenos, como la L-leucina y la L-isoleucina, pueden inhibir la unión de la [³H]PGB con una concentración inhibitoria mediana similar a la de la PGB o la GBP. Este antagonismo es estereoselectivo y probablemente competitivo. Se destaca que estos aminoácidos tienen homología estructural con ambos fármacos, por lo cual se presume que comparten un mismo sitio de unión con la subunidad alfa₂gama. Dado que estas sustancias pueden encontrarse en el líquido cefalorraquídeo en concentraciones micromolares, se considera que podrían ejercer efectos de modulación de la función presináptica, por un lado, y alterar las acciones de la PGB y la GBP por competición directa, por el otro. De todos modos, los autores resaltan la necesidad de nuevas investigaciones sobre la probable función neuromoduladora de estos aminoácidos y su potencial interacción con ambos fármacos.

Perspectivas clínicas y conclusiones

De acuerdo con los resultados de estudios aleatorizados y controlados con placebo, la PGB y la GBP son fármacos eficaces en el contexto clínico. De esta manera, la GBP representa una estrategia secundaria apropiada para el tratamiento de las convulsiones parciales y constituye una terapia adecuada para la neuralgia posherpética. Por otra parte, la PGB es útil en el tratamiento de la neuropatía diabética, la epilepsia y la neuralgia posherpética, y probablemente representa una alternativa para el trastorno de ansiedad generalizada y la fibromialgia. Asimismo, la PGB se asocia con la aparición de respuesta terapéutica precoz y adecuado perfil de seguridad, en función de sus propiedades farmacocinéticas y de la previsibilidad de su dosificación. Los expertos señalan que, si bien ambos fármacos se relacionan con mareos y somnolencia, la PGB tiene un mínimo impacto sobre los parámetros objetivos de función cognitiva y de desempeño psicomotor.

De este modo, afirman que los efectos farmacológicos de los ligandos de la subunidad alfa₂gama se originan en la interrelación de distintas variables, como la heterogeneidad y el estado de fosforilación de las subunidades del CCSV a nivel presináptico, los distintos neurotransmisores, los diversos grados de actividad neuronal y la actividad intrínseca de los distintos fármacos. Estos ligandos de la subunidad alfa₂gama presentan propiedades que dependen del modo en que se los utiliza y se relacionan con efectos submáximos sobre la liberación de neurotransmisores.

En consecuencia, los investigadores sostienen que es necesario profundizar los conocimientos acerca del vínculo molecular y celular entre los ligandos de la subunidad alfa₂gama, la modulación del influjo neuronal de calcio y la liberación de neurotransmisores. Así, postulan que la acción de estos fármacos permite atenuar la hiperexcitabilidad y la sincronización anormal de las redes neuronales en diferentes áreas del sistema nervioso central y, de esta manera, se explican sus propiedades anticonvulsivantes, analgésicas y ansiolíticas.