El dolor neuropático (DNP) es un tipo de dolor causado por enfermedad o daño que afecta al sistema somatosensorial, con una patogenia compleja. Su prevalencia en la población general es de ~ 8%. Actualmente, el principal tratamiento del DNP es la farmacoterapia clínica, que incluye anticonvulsivos, antidepresivos, analgésicos y antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA).

La mayoría son fármacos de los canales iónicos con una tasa de respuesta de solo 46,3%. Debido a la complejidad de la etiología/patogénesis del DNP, la naturaleza diversa del dolor, la duración de la enfermedad y el rango de dolor, una combinación razonable de diferentes fármacos de canales iónicos es una forma eficaz de mejorar la eficacia clínica en la actualidad.  

> Expresión anormal de canales iónicos y DNP

La clínica del DNP incluye disminución del umbral de dolor, aumento de la respuesta al dolor y dolor espontáneo, que se relacionan principalmente con sensibilización central y periférica. La sensibilización periférica se refiere a la expresión anormal de los canales iónicos dependientes del voltaje en las neuronas aferentes primarias, lo que conduce a una mayor excitabilidad y aumento de las señales de dolor.

La central se refiere al aumento continuo de  la transmisión sináptica efectiva en la vía del dolor, que luego amplifica sus señales. La expresión anormal de los canales iónicos induce DNP. Actualmente hay dos tipos de fármacos de canales iónicos en uso clínico: bloqueadores de los canales de sodio y moduladores de los canales de calcio.

Los bloqueadores de los canales de sodio están representados por carbamazepina, lidocaína, y bulleyaconitina A (BLA). Los moduladores incluyen gabapentina y pregabalina, que inhiben selectivamente la transmisión sináptica del dolor, aliviando el DNP sin bloquear directamente los efectos sobre el canal de calcio.

En resumen, al inhibir la sensibilización periférica y central, estos fármacos afectan al DNP. Los bloqueadores y los moduladores también tienen efectos anticonvulsivos.

> Principio de tratamiento de los fármacos de los canales iónicos

(1) Terapia individualizada: Es necesario considerar la amplia diferencia de dosis para lograr una analgesia eficaz. Se aconseja aumentar la dosis para obtener resultados satisfactorios, evitando superar el umbral tóxico.

(2) Administración oportuna: Ingesta de fármacos con el debido intervalo en base a su tiempo de inicio para maximizar el efecto.

(3) Administración oral: Elegir en lo posible la vía oral, no invasiva.

(4) Observar el tiempo de inicio, la duración efectiva, el grado de analgesia y los efectos secundarios del fármaco para asegurar un curso de tratamiento adecuado.

(5) Ajustar la dosis de acuerdo con el estado de la enfermedad: se debe considerar la terapia combinada cuando el efecto de un solo fármaco no es eficaz.

> Agentes antagonistas de los canales de sodio

El canal de sodio es una glicoproteína transmembrana que permite el pasaje selectivo de sodio a través de la membrana celular. Los antagonistas de canales de sodio pueden aliviar el dolor agudo, el dolor inflamatorio y el DNP y mejorar eficazmente los síntomas de hiperalgesia del DNP.

Los fármacos típicos incluyen carbamazepina, oxcarbazepina, lidocaína y BLA. La carbamazepina actúa inhibiendo los canales iónicos de sodio, reduciendo la liberación de neurotransmisores y la excitabilidad de las células nerviosas. Además, también actúa sobre los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA), interfiere con las funciones del glutamato a través de los receptores NMDA y regula la sensibilización central.

La oxcarbazepina bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje cerebrales, estabiliza la membrana celular neuronal, inhibe la activación repetitiva de neuronas, reduciendo la liberación de impulsos sinápticos y reduciendo la activación de corrientes de calcio de alto voltaje en el cuerpo estriado y las neuronas corticales, lo que reduce la transmisión de las sinapsis del cuerpo estriado cortical inducida por glutamato. Ambos mecanismos estarían implicados en el tratamiento de la neuralgia por oxcarbazepina.

La lidocaína inhibe los canales de iones de sodio y bloquea la acción de mayor excitabilidad de la neurona central afectando las terminaciones periféricas y centrales, con efectos analgésicos.  BLA puede inhibir de forma dependiente los canales de sodio dependientes de voltaje y puede tener efectos antiinflamatorios y analgésicos a través de diversos mecanismos.

La absorción gastrointestinal de la carbamazepina es lenta e irregular. Debido a la inducción dosis-dependiente, así como a la edad, comorbilidades, terapia combinada, etc., parece tener una alta variación de farmacocinética individual (PK). Se considera eficaz una concentración plasmática de 4-12 μg/ml en adultos. Puede atravesar la barrera placentaria y ser secretada con la lactancia.  La vida media en los niños se acorta significativamente y no hay cambios en la PK en pacientes de edad avanzada. Los datos de PK en enfermedad hepática o renal son aún insuficientes.

La oxcarbazepina es un nuevo tipo de anticonvulsivo. Después de una dosis única el tiempo de absorción es de 1 a 3 h y la concentración sérica máxima de su metabolito 10-hidroxicarbamazepina (MHD) se alcanza a las 4 a 12 h. Los efectos adversos y las interacciones medicamentosas son menores. Oxcarbazepina y carbamazepina tiene diferentes vías metabólicas hepáticas a través de la citocromo oxidasa P450. La MHD es excretada por vía renal.

Las PKs de la lidocaína intravenosa y en parche transdérmico son similares. Aproximadamente el 70% de la lidocaína se une a proteínas plasmáticas dependiente de la concentración. Puede atravesar placenta y barrera hematoencefálica por difusión pasiva. Sus metabolitos incluyen monometilglicerol dimetilanilina y glicina dimetilanilina, con efectos farmacológicos similares pero con menor actividad. La lidocaína y sus metabolitos son excretados por vía renal.

La BLA es un diéster diterpénico, un antagonista de canales de sodio estado dependiente que no genera resistencia ni adicción, y es un potente analgésico y antiinflamatorio. No hay estudios de PK en humanos.

> Moduladores de los canales de calcio

Los canales de iones de calcio juegan un rol importante en muchos procesos fisiológicos del sistema nervioso, como regulación de la excitabilidad neuronal, liberación de transmisores en sinapsis, plasticidad sináptica y transcripción de genes. Estos procesos se logran regulando la entrada de calcio. Los moduladores de estos canales reducen la excitación de las vías de conducción del dolor al inhibir la entrada de calcio y reducir la liberación de neurotransmisores, aliviando el dolor.

Los moduladores típicos incluyen gabapentina y pregabalina. La gabapentina se utilizó por primera vez como anticonvulsivo y luego para tratar el DNP. Ambas bloquean la entrada de iones de calcio extracelular reduciendo la liberación de aminoácidos excitadores.

La gabapentina se absorbe principalmente por vía intestinal, con un efecto de techo cuando se alcanza la dosis de saturación. Por vía oral tiene biodisponibilidad alta y dependiente de la dosis. Puede penetrar barrera hematoencefálica. Tiene un volumen de distribución de ~ 0,6 a 0,8 L/kg y una vida media de ~ 6,5 h.

La pregabalina oral es absorbida en intestino. Actúa en 30 minutos para el dolor molar agudo y se mantiene por 5 h. Para la neuropatía diabética, el tiempo de inicio es de ~ 1 semana post administración. El pico de concentración plasmática es de aproximadamente 1 h, su absorción es rápida y su dosis terapéutica está relacionada de forma no lineal con la concentración plasmática. La biodisponibilidad de la pregabalina es del 90%; el 92% a 99% se excreta por el riñón como prototipo y menos del 0,1% con las heces. La vida media es de 5 a 6,5 ??h.

> Antagonistas de los canales de sodio

La carbamazepina y la oxcarbazepina son la primera elección para el tratamiento de la neuralgia glosofaríngea y la neuralgia del trigémino (NT). La carbamazepina también se ha recomendado como primera línea para la neuralgia glosofaríngea. También se puede utilizar como medicación de segunda línea para otros DNP como la neuropatía diabética y la neuralgia posherpética (NPH).

La lidocaína se usa en inyección al 2% y en crema/parche al 5%. La inyección de lidocaína al 2% se usa principalmente para el tratamiento por bloqueo nervioso regional. La infusión IV de dosis bajas de lidocaína tiene un buen efecto analgésico para NPH, NT, síndrome de dolor regional complejo (SDRC), neuropatía diabética, tumores bajo radioterapia y quimioterapia, neuralgia periférica, dolor por cáncer, fibromialgia y otros DNP.

La crema o parche de lidocaína al 5% se usa para tratar la neuralgia aguda por herpes zóster y NPH, DNP diabético periférico, DNP postraumático, quemaduras solares o hiperalgesia causada por la capsaicina.

La lidocaína tópica se puede utilizar como tratamiento de primera línea para la neuralgia por herpes zóster. También es eficaz para el dolor persistente y la alodinia causados ??por DNP no relacionado con el herpes. A menudo se recomienda para el DNP periférico más que para el central. Para el dolor causado por daño del sistema nervioso central, la lidocaína IV es eficaz para el dolor y la hiperalgesia.

BLA tiene buenos efectos antiinflamatorios, analgésicos e inmunomoduladores. Actualmente, se utiliza en comprimidos. Combinado con opioides, puede reducir su dosis y la incidencia de efectos adversos. Es ampliamente utilizado para el tratamiento de la enfermedad inmune reumática, la osteoartritis, el dolor por cáncer y otras enfermedades con dolor crónico.

La dosis inicial recomendada de carbamazepina para analgesia es de 100 mg, dos veces al día. La dosis de mantenimiento es de 400 a 800 mg/d, varias veces al día, con dosis máxima de 1200 mg/d. La dosis inicial recomendada de oxcarbazepina es de 150 mg, dos veces al día, con una dosis de mantenimiento de 300-600 mg/d y una dosis máxima de 1800 mg/d.

El parche/crema de lidocaína al 5% se usa en piel no dañada cubriendo las áreas más dolorosas; se pueden usar hasta tres parches a la vez, y el tiempo acumulado de uso dentro de las 24 h no debe exceder las 12 h. Se recomienda lidocaína intravenosa a 5 mg/kg, con un tiempo de infusión no menor a 90 min. La dosis de BLA es de 0,4 mg vía oral, un comprimido dos a tres veces al día.

Pueden observarse los siguientes efectos secundarios con estos fármacos:

(1) Carbamazepina: Tiene una ventana de tratamiento estrecha, siendo los eventos adversos comunes visión borrosa, mareos, fatiga, náuseas y vómitos después de 1-2 semanas de tratamiento. Rara vez se observa exantema, urticaria, disfunción hepática, hipotiroidismo, granulocitopenia y supresión de la médula ósea, arritmia, falla hepática y renal, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). El tratamiento con carbamazepina debe evaluarse estrictamente, con control de hematuria, función hepática y renal, monitorización de la concentración plasmática y de la interacción con otras drogas. Debe considerarse la hiperalgesia por abstinencia a esta droga. 

(2) Oxcarbazepina: los efectos adversos más comunes son erupción cutánea, mareos, cefalea, y somnolencia, que se alivian o desaparecen a las 3 a 4 semanas. Tiene menos efectos sobre la función cognitiva que los barbitúricos. También puede causar SJS y NET, con una incidencia menor que la carbamazepina.

(3) La lidocaína intravenosa produce somnolencia, parestesia, temblor muscular, convulsiones, desmayos, confusión y depresión respiratoria, hipotensión, bradicardia, entre otros. Una concentración extremadamente alta puede causar lentitud de la velocidad de conducción auricular, bloqueo auriculoventricular e inhibición de la contractilidad del miocardio y reducción del gasto cardíaco, por lo que su perfusión debe realizarse en un entorno controlado. Tiene metabolismo lento y efecto acumulativo, por lo que puede causar intoxicación y convulsiones. El parche de lidocaína al 5% puede producir reacciones cutáneas moderadas como eritema y exantema. El uso de parches debe evitarse en pacientes con fármacos anti arrítmicos de clase I orales como la mexiletina y en pacientes con insuficiencia hepática grave. El gel de lidocaína es en la neuralgia y el dolor táctil relacionados con el herpes;

(4) BLA: No hay tolerancia, adicción, o efectos adversos gastrointestinales. Algunos pacientes pueden presentar palpitaciones transitorias leves, náuseas, y entumecimiento de los labios. Está prohibido en embarazadas y mujeres lactantes, niños y personas alérgicas al producto.

> Moduladores de los canales de calcio

Las indicaciones son principalmente DNP periférico como la neuralgia del herpes zóster, la neuralgia diabética periférica, SDRC, DNP central como el dolor por accidente cerebrovascular o por lesión de la médula espinal. También es un tratamiento complementario para el dolor por cáncer. La gabapentina se utiliza en el tratamiento de la neuralgia del herpes zóster, la neuropatía diabética, el dolor canceroso y la NT. La pregabalina tiene buenos efectos en el tratamiento de la NPH, el DNP periférico diabético, la fibromialgia y otros.

La dosis inicial de gabapentina es de 300 mg/día, y debe ajustarse lentamente a una dosis eficaz. La dosis habitual es de 900-1800 mg/día. La dosis inicial de pregabalina es de 150 mg/día, con una dosis habitual de 150 a 600 mg/día. Para evitar mareos y somnolencia, se debe seguir el principio de dosis nocturna, aumentando gradualmente la cantidad y reduciéndola lentamente.

Los efectos adversos de la gabapentina incluyen mareos, somnolencia, ataxia y edema periférico. Los síntomas de abstinencia incluyen alteración de la conciencia, desorientación, reacciones gastrointestinales inespecíficas, hiperhidrosis, y temblor. Los pacientes con insuficiencia renal deben tomar una dosis reducida. No hay evidencia clara de uso en embarazadas y está contraindicada en la lactancia.

Los efectos adversos de la pregabalina incluyen edema periférico, extensión del intervalo PR, mareos, somnolencia, ataxia, cefalea, barreras del lenguaje, temblores. También aumento del peso corporal, niveles elevados de creatina quinasa, mioclonías, aumento transitorio de enzimas hepáticas, deficiencia de saliva, constipación, trombocitopenia, visión borrosa, diplopía, y ambliopía.

En pacientes con insuficiencia renal, se debe ajustar la dosis. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados para detectar depresión, pensamientos o conductas suicidas y cualquier cambio anormal en el estado de ánimo.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa