| Introducción |
El cáncer gástrico es la tercera causa de muerte por cáncer y el quinto cáncer más común en el mundo [1]. Mundialmente, aproximadamente 1 millón de casos nuevos de cáncer gástrico son diagnosticados anualmente [2].
La sobrevida global a 5 años para el cáncer gástrico resecable es de aproximadamente el 20% al 30% en todo el mundo.
No obstante, se ha logrado una sobrevida del 70% en Japón y en otros países del Este, en donde la alta incidencia de la enfermedad es manejada con programas de detección, para encontrar tumores en una etapa más temprana, y los pacientes reciben una cirugía radical en centros con alto volumen de casos [3].
A lo largo de las últimas 2 décadas, ha habido cambios significativos en el manejo de los pacientes con cánceres gástricos. El tratamiento neoadyuvante es utilizado cada vez más, y en algunos países es actualmente el estándar dorado para aquellos con enfermedad localmente avanzada [3,4].
Una disección quirúrgica estandarizada y la adhesión a los principios oncológicos, aún cuando se utilizan técnicas mínimamente invasivas, son importantes para obtener buenas tasas de sobrevida [5-8]. También se aprecia cada vez más la mejora del trayecto del paciente en su conjunto, que implica la prehabilitación antes de la cirugía, y las vías de recuperación mejoradas en el postoperatorio inmediato [9].
Comprender el impacto de la intervención e identificar las áreas en donde se han hecho pequeños progresos es clave para determinar qué componentes del tratamiento necesitan una mayor orientación para intentar mejorar los resultados.
Este estudio evalúa los resultados después de la resección gástrica en los últimos 30 años en un único centro asistencial con alto volumen de casos en el Reino Unido. Los cambios clave en la estrategia del manejo y su impacto potencial han sido resaltados, junto con las áreas en donde se ha hecho un escaso progreso. El objetivo fue ayudar a identificar qué áreas potenciales pueden prestarse a mejoras adicionales, e identificar áreas de investigación a las que apuntar para ayudar a mejorar los resultados.
| Métodos |
> Población de pacientes
Se incluyeron pacientes consecutivos tratados por adenocarcinoma del estómago entre enero de 1989 y diciembre de 2018, en la Northern Oesophagogastric Unite, Newcastle upon Tyne. Los pacientes fueron discutidos en una reunión multidisciplinaria y subsecuentemente recibieron quimioterapia neoadyuvante, seguida de cirugía (ya sea gastrectomía total o subtotal), o tuvieron cirugía como manejo curativo inicial. Los pacientes fueron identificados de una base de datos mantenida contemporáneamente.
> Estadificación pretratamiento
Todos los pacientes fueron estadificados de acuerdo con los protocolos estandarizados, que incluyen endoscopía con biopsia del espécimen y una tomografía computada (TC) toracoabdominal. Durante el período de tiempo de este estudio, la tomografía por emisión de positrones y la TC evolucionaron para ser un componente necesario en los pacientes considerados para un tratamiento radical (curativo), y la ecografía endoscópica fue utilizada selectivamente.
La laparoscopía de estadificación con lavados para citología fue empleada en casos potenciales de enfermedad localmente avanzada. En los pacientes con comprobación histológica de malignidad localmente avanzada que era resecable, sin metástasis (cT1N+ o cT3+N0-3), la quimioterapia perioperatoria seguida por cirugía fue la opción principal de tratamiento después de la integración del estudio MAGIC (Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy) [10]. Los pacientes con histología diferente al adenocarcinoma y aquellos con enfermedad metastásica al momento de la operación, fueron excluidos.
>Tratamiento
Se utilizaron múltiples regímenes neoadyuvantes en el presente estudio, determinados por el estándar de cuidado y el reclutamiento para ensayos clínicos al momento del tratamiento, con los pacientes tratados tempranamente en el período de tiempo del estudio teniendo una cirugía de única modalidad. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con cáncer localmente avanzado recibió quimioterapia según el régimen del ensayo MAGIC. La gastrectomía total o subtotal con disección de ganglios linfáticos D2 fue realizada dentro de las 4 a 8 semanas después de completar la terapia neoadyuvante, utilizando un abordaje abierto.
>Técnica quirúrgica
Las resecciones fueron efectuadas utilizando un abordaje abierto estandarizado con linfadenectomía D2 radical en bloque [11]. Los tumores proximales y los pacientes diagnosticados con linitis plástica fueron tratados con gastrectomía total. Los pacientes con un tumor distal donde se pudo lograr una distancia adecuada (> 5 cm), recibieron una gastrectomía subtotal.
El abordaje estandarizado fue empleado durante todo el período de tiempo, con una bursectomía cuando era posible, y una disección en bloque de ganglios linfáticos. Para la gastrectomía total, se realizó rutinariamente una anastomosis esófago-yeyunal utilizando una engrampadora circular, con una reconstrucción en Y de Roux, de manera retrocólica. Se creó una rama de Roux de 45 cm con una anastomosis yeyuno-yeyunal en 2 planos continuos.
La gastrectomía subtotal con linfadenectomía D2 fue realizada de una manera similar. No obstante, el estómago fue cortado con un dispositivo mecánico, dejando un pequeño remanente irrigado por 2 o 3 vasos cortos. La rama de Roux fue preparada como ya se mencionó y se realizó una gastroyeyunostomía término-lateral manual, como una válvula de Hoffmeister, en 2 planos.
> Anatomía patológica y estadificación
El reporte histopatológico fue efectuado por patólogos especialistas gastrointestinales, utilizando una proforma estandarizada. Esto estuvo en línea con las guías producidas por el Royal College of Pathologists, que incluye el tipo de tumor y diferenciación, profundidad de la infiltración, y regresión tumoral [12,13].
La cantidad total de ganglios de cada localización y las metástasis ganglionares fueron registradas junto con la presencia de invasión extracapsular, linfática, venosa y perineural. Los grupos de ganglios linfáticos fueron disecados del espécimen por el cirujano actuante y analizados separadamente por el patólogo [14]. El estadio anatomopatológico fue determinado utilizando el sistema de estadificación TNM del American Joint Committee on Cancer, 8º edición, que fue aplicado retrospectivamente a los especímenes anteriores [15].
> Seguimiento y definición de recidiva
Los pacientes tuvieron seguimiento hasta su muerte o por 10 años. Los pacientes fueron vistos en intervalos de 3 a 6 meses durante los primeros 2 años, cada 6 meses por otros 2 años, y luego anualmente. La recidiva de la enfermedad se basó en fundamentos clínicos y se confirmó endoscópica o radiológicamente. El seguimiento alejado mínimo utilizado para la sobrevida a largo plazo fue de 36 meses.
> Complicaciones
Las complicaciones fueron registradas contemporáneamente. La presencia de complicaciones se definió como se ha hecho anteriormente [16]. Además de registrar la aparición de complicaciones, también se las clasificó según la gravedad, utilizando las puntuaciones de Accordion [17] y Clavien-Dindo [18].
Análisis estadístico
Las variables categóricas fueron comparadas usando la prueba de c2. Los datos no normalmente distribuidos fueron analizados con la prueba U de Mann-Whitney. La sobrevida fue estimada utilizando las curvas de Kaplan-Meier y comparadas empleando la prueba de log-rank. Los análisis multivariables usaron modelos de riesgos proporcionales de Cox.
La comparación de los resultados entre períodos de 5 años (1989-1993, 1994-1998, 1999-2003, 2004-2008, 2009-2013, y 2014-2018), también fue efectuada, aunque para la supervivencia prolongada, los pacientes se analizaron sólo hasta 2017, para proporcionar un seguimiento mínimo de 36 meses para los sobrevivientes. El análisis de los datos se realizó con el programa R Foundation Statistical (R 3.2.2) con TableOne, ggplot2, Hmisc, Marchit, y paquetes de sobrevida (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria), como fuera previamente reportado [19].
| Resultados |
> Datos demográficos basales
Entre 1989 y 2018, 1162 pacientes fueron sometidos a gastrectomía por cáncer gástrico. La edad media de toda la cohorte fue de 71 años (rango intercuartil [RIC]: 63-76) y 763 pacientes (66%) fueron hombres. La mediana global para la sobrevida de toda la cohorte fue de 32 meses (RIC: 14-77). La mayoría de los pacientes fue sometida a gastrectomía subtotal (54%; n = 623 pacientes).
> Presentación de los pacientes
Durante ese período de 30 años, hubo un aumento en la cantidad de pacientes sometidos a gastrectomía en cada período de 5 años.
Durante el período del estudio cambió la presencia de síntomas, con una caída significativa en el número de pacientes con pérdida de peso, desde el 71% inicial, hasta el 45% (P = 0,001) en el período final; eso se correlacionó con un pequeño incremento en el índice de masa corporal (IMC), de 25 kg/m2 a 26 kg/m2 (P < 0,001), y pocos pacientes se presentaron con anorexia, desde el 42% en la cohorte del comienzo del período, hasta el 5% (P < 0,001).
La presentación más común para los pacientes en la cohorte más reciente fue malestar epigástrico, que el 67% declaró como síntoma, en comparación con el 7% al 12% en las primeras 2 cohortes (P < 0,001). La presentación de pacientes con regurgitación y odinofagia cayó constantemente a lo largo de los años del estudio, desde el 38% al 27% (P = 0,002) y del 8% al 2% (P = 0,001).
> Cambios en el estadio en la presentación y la cirugía.
Aquellos que fueron sometidos a cirugía se encontraban cada vez más en un estadio clínico avanzado (estadio III), con 11% de los pacientes en la cohorte más temprana teniendo una enfermedad en estadio III, comparado con el 56% en la cohorte final (P < 0,001). Hubo un cambio significativo en la cirugía realizada con más del 70% de los pacientes en la cohorte inicial sometidos a gastrectomía total, comparado con aproximadamente el 40% en los últimos años.
> Cambios en la anatomía patológica
La recolección media de ganglios linfáticos fue significativamente menor en las primeras 2 cohortes (19 y 25 ganglios, respectivamente), comparado con las últimas cohortes (28-35; P < 0,001); las tasas longitudinales de resección R1 se redujeron significativamente desde el 21% al 6% (P = 0,002).
> Resultados en los pacientes
La sobrevida global mejoró más que los 30 años estudiados. La sobrevida media aumentó entre cada cohorte desde 28,3 meses en la primera, a 53 meses en la cohorte final (P < 0,001). En general, hubo una mejora constante en la sobrevida por estadio en cada período de tiempo.
La tasa global de complicaciones fue del 42%, con un descenso significativo del 54% al 35% (P = 0,006). También hubo un descenso significativo en la tasa de complicaciones mayores, desde el 16% al 4% (P < 0,001).
Las complicaciones más comunes fueron las pulmonares, seguidas por las cardíacas, infecciones del sitio quirúrgico, y filtraciones anastomóticas. Hubo una disminución significativa de las complicaciones pulmonares y cardíacas. Eso se acompañó por una caída en la mortalidad durante la internación y dentro de los 30 días, desde el 8% al 1% entre la primera y la última cohorte (P < 0,001).
| Discusión |
Este estudio ofrece una visión única de los cambios en la presentación, el tratamiento y los resultados del cáncer gástrico durante un período de 30 años. Asimismo, brinda un seguimiento alejado de 10 años, que no ha sido reportado previamente en el campo del cáncer gástrico en la población de Occidente.
Los resultados presentados demuestran un aumento significativo en la sobrevida a 5 años durante el período de tiempo del estudio.
Globalmente, la mediana de la sobrevida era de 32 meses; no obstante, bastante más del 50% de los pacientes estaba con vida a los 5 años en la última cohorte, comparado con menos del 25% en las primeras 2 cohortes.
Además, ha habido una mejora en los resultados a corto plazo, con una caída importante en la duración de la estadía de los pacientes, siendo la mediana de esa duración en la última cohorte de 8 días, lo que se corresponde con la institución de la vía de recuperación mejorada, y una caída en la mortalidad durante la internación, desde el 4% al 1% en el último período de tiempo.
Asimismo, hubo una caída en la tasa de complicaciones que pudo haber contribuido en la duración de la estadía. Las complicaciones generales cayeron del 42% al 35%, pero de manera más importante, la tasa de las complicaciones “significativas” (Clavien-Dindo grado 3 o mayor) cayó del 16% al 4% en la última cohorte, lo que se compara favorablemente con un estudio nacional grande reciente en los Países Bajos [20,21]. Es más probable que estas complicaciones más graves repercutan en la estancia del paciente y afecten potencialmente la calidad de vida posoperatoria.
Hay varios factores que pudieron haber contribuido a la mejora de los resultados, aunque es imposible establecer una relación directa causa-efecto.
La integración de una vía de recuperación mejorada estandarizada pudo haber servido para garantizar una atención uniforme para los pacientes, con un régimen analgésico estandarizado (que ha prescindido de la epidural y ahora favorece los catéteres de vaina del recto y la analgesia controlada por el paciente, así como la diamorfina intratecal en la inducción) [22,23], movilización temprana, y abordaje uniforme de la nutrición. Ese régimen analgésico multimodal, sin epidural, reduce la incidencia de hipotensión, que puede limitar la capacidad de los pacientes para movilizarse, y pudo haber contribuido en la reducción de las complicaciones pulmonares.
A pesar de la caída en las complicaciones, se produjo un aumento en el tratamiento de pacientes con peor estado físico inicial, según lo indicado por la American Society of Anesthesiologist (ASA), que fue usado como un subrogante para esa medición. Otros parámetros de los pacientes que pueden haber contribuido con los resultados a corto plazo incluyen el IMC, estatus de fumador, e ingesta de alcohol.
En relación con el IMC, ha habido un aumento mínimo en la mediana del IMC de los pacientes durante el período del estudio, de 25 a 26. Quizás más destacable fue la proporción de fumadores actuales (definidos como fumadores dentro de las 6 semanas de su cirugía). La misma cayó dramáticamente del 38% al 20%, e incluso la proporción de los que nunca fumaron aumentó de manera similar. Eso pudo haber sido una contribución mayor en la mejora de la recuperación postoperatoria de los pacientes.
La mejora de la sobrevida tal vez no sea inesperada, dado que la quimioterapia perioperatoria se ha convertido en el estándar de atención para los pacientes con enfermedad localmente avanzada desde que se publicó el estudio MAGIC [10].
Aunque ese estudio demostró una mejora del 13% en la sobrevida a 5 años asociada con el uso perioperatorio de la quimioterapia, los resultados en el presente estudio han casi duplicado la sobrevida en la era del tratamiento perioperatorio.
Sin embargo, es probable que la quimioterapia perioperatoria sólo represente una pequeña proporción de los mejores resultados observados, con una menor mortalidad (del 8% al 1% en las últimas cohortes) y una menor morbilidad, aunque se ha demostrado que conduce a peores resultados a largo plazo. [24,25].
Además, la mejora en la estadificación del paciente, con mejores imágenes transversales y laparoscopía para diagnosticar enfermedad metastásica oculta, pudo haber contribuido a mejorar la selección de pacientes y la optimización del tratamiento.
No es posible identificar el impacto de los cambios individuales en la mejora de esos resultados, pero es probable que sea multifactorial, con una técnica quirúrgica estandarizada usada por todos los cirujanos [11], un equipo experimentado involucrado en la estadificación y manejo postoperatorio de los pacientes y, más recientemente, una vía de recuperación mejorada multifacética, que adopta un enfoque holístico para la atención del paciente.
Este estudio también demostró un cambio en la presencia de síntomas durante 30 años. Hubo una tendencia continua hacia una menor cantidad de pacientes presentándose con pérdida de peso y anorexia, y más cantidad con malestar abdominal y dolor. Esos cambios pueden corresponderse con un mayor acceso a la endoscopía, permitiendo investigar síntomas que pudieron haber sido previamente ignorados [26].
De hecho, hubo más pacientes con enfermedad en estadio 0 y 1 en las últimas cohortes, aunque parte de eso puede deberse al impacto de la reducción del estadio por el tratamiento neoadyuvante en los pacientes, algo de esto podría deberse a las derivaciones de atención primaria basadas en síntomas que pueden haber sido ignorados previamente.
También es destacable que hubo un cambio significativo en las operaciones efectuadas, siendo la gastrectomía total aproximadamente el 70% de las operaciones más tempranas, lo que cayó a alrededor del 40% en las últimas cohortes. Eso contrasta con lo que ha sido previamente documentado, con una tendencia hacia más cánceres proximales y de la unión [27].
Aunque algunos tumores proximales están asociados con la obesidad, que no cambió de manera importante durante el período de tiempo, y con mayores índices sociodemográficos, quizás es más probable que esa tendencia se deba a un espíritu inherente en el departamento para tratar los tumores de la unión mediante esofagectomía, que no se incluyeron en este estudio.
La mayor deficiencia de este estudio es que los datos derivan de un único centro asistencial, por lo que persiste la cuestión de si estos hallazgos son trasladables a poblaciones más amplias. Los procedimientos quirúrgicos fueron realizados por una cohorte pequeña de 12 cirujanos, con un abordaje estandarizado, durante los 30 años del estudio. Además, los pacientes fueron atendidos en una sala especializada en patología esófago-gástrica. Todo esto ayuda a demostrar los excelentes resultados que se pueden lograr.
Por otra parte, la técnica quirúrgica no cambió durante todo el período, lo que ayuda a demostrar el impacto de las otras intervenciones que han ocurrido con el paso del tiempo, y la necesidad de reflexionar constantemente sobre cómo se puede mejorar el manejo del paciente.
La intervención más reciente ha sido la implementación de un programa de prehabilitación para todos los pacientes sometidos a cirugía esófago-gástrica, permitiéndoles mantenerse en forma mientras reciben quimioterapia neoadyuvante [28]. Se ha demostrado que la prehabilitación ayuda a los pacientes a mantenerse en forma [29], y se ha instituido un enfoque pragmático que es accesible para todos los pacientes.
Las próximas investigaciones adicionales incluyen estudios que evalúan vías para ayudar a la rehabilitación del paciente con alguna evidencia, ya de que un programa multidisciplinario puede mejorar la aptitud cardiopulmonar después de la cirugía [30]. Además, este estudio no incluye datos sobre comorbilidades de los pacientes, que pudieron haber cambiado con el tiempo.
Se utilizó el puntaje ASA como un marcador subrogante de aptitud física y los resultados indicaron una mayor proporción con grados ASA más altos en los últimos años. Eso podría sugerir una peor condición física general en estos pacientes; sin embargo, otros factores, como ser un fumador actual en el momento de la cirugía, han disminuido significativamente y pueden contribuir a la disminución de las complicaciones pulmonares. Asimismo, no hay información sobre la calidad de vida de los pacientes después de la cirugía. Ese es un factor importante dada la mejora de la sobrevida y deberá ser el foco de una investigación futura.
Un trabajo adicional para ayudar al pronóstico de los pacientes para ayudar al manejo es una consideración importante. La clasificación TNM puede incluir potencialmente marcadores histopatológicos, tales como la invasión perineural y linfovascular, que puede brindar una mayor precisión del pronóstico y guiar a los médicos en cómo debe seguirse al paciente [31-33].
La capacidad para identificar biomarcadores, que ayudan con el pronóstico y ayudan a orientar las decisiones con respecto al uso del tratamiento neoadyuvante, necesita más investigación, dado el conocido efecto deletéreo del tratamiento neoadyuvante sobre la aptitud [34], y el uso rutinario de biomarcadores, como la presencia de inestabilidad microsatelital, puede influir en la vía del paciente, particularmente el uso de quimioterapia perioperatoria [35].
Más investigaciones sobre el apoyo nutricional de los pacientes sometidos a gastrectomía necesitan ser evaluadas. Aunque un ensayo previo controlado y randomizado del mismo centro asistencial no mostró ningún beneficio con la suplementación con ácidos grasos omega-3 sobre los resultados clínicos [36], un meta-análisis más reciente ha mostrado que la nutrición inmunomoduladora preoperatoria puede acortar la estancia y reducir las complicaciones [37].
La consideración cuidadosa de la nutrición en esos pacientes puede contribuir también hacia una mejora en los resultados a largo plazo, particularmente con el riesgo asociado de insuficiencia pancreática y mala nutrición a largo plazo [38,39].
En conclusión, ha habido un considerable progreso en los últimos 30 años en relación tanto con los resultados perioperatorios como en la sobrevida a largo plazo, en los pacientes con cáncer gástrico. Este estudio no examina la calidad de vida de los pacientes, la que necesita ser abordada.
Todos los pacientes tuvieron cirugía abierta y puede ser que un movimiento hacia la cirugía laparoscópica podría mejorar estos resultados, con varios estudios recientes que sugieren resultados comparables a largo plazo [40-42], y la posibilidad de que la cirugía robótica tenga un perfil oncológico igualmente eficaz [43]. Aunque la cirugía laparoscópica no ha sido adoptada en el centro donde se desempeñan los autores, recientemente se ha iniciado un programa robótico.
Los cirujanos involucrados han considerado que esto puede conferir ventajas con una visualización excelente y una destreza quirúrgica mejorada. Potencialmente, esto puede proporcionar mejoras a largo plazo en la calidad de vida, e incluso aumentar la longevidad del cirujano. Sin embargo, se debe tener cuidado de no comprometer los resultados oncológicos en un intento por realizar procedimientos mínimamente invasivos.
Los cambios en el manejo de los cánceres gástricos tempranos hacia la terapia endoscópica con preservación de órganos, también pueden requerir más investigación, para establecer si la disección endoscópica submucosa tiene alguna ventaja sobre la resección endoscópica de la mucosa, y para determinar si el tratamiento con preservación de órganos es alcanzable en cánceres más avanzados [44].
Este estudio destaca que se puede lograr una mejora continua en los resultados realizando cambios en la ruta del paciente. Hay una serie de áreas para la investigación adicional, la identificación de aquellos que se beneficiarán más del tratamiento neoadyuvante, el impacto de la prehabilitación, y una vía de rehabilitación para los pacientes después de una recuperación mejorada, que pueden contribuir a mejorar aún más los resultados.
Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi