La hipertensión arterial es un factor de riesgo importante para la morbilidad y mortalidad cardiovascular (CV). La reducción de la presión arterial (PA) con medicamentos antihipertensivos reduce la muerte por todas las causas y las complicaciones CV, incluidas la insuficiencia cardíaca, la enfermedad de arterias coronarias, la insuficiencia renal y el accidente cerebrovascular. A pesar de la disponibilidad de tratamientos seguros y efectivos, que incluyen medidas de estilo de vida, terapia farmacológica y, más recientemente, enfoques intervencionistas, el conocimiento de la enfermedad y las tasas de control de la PA recomendadas por las guías siguen siendo bajas.

> Definición de hipertensión resistente

La hipertensión resistente (HR) se define como una PA por encima del objetivo a pesar del uso de al menos tres medicamentos antihipertensivos de diferentes clases, incluido un diurético, en dosis y combinaciones apropiadas. Se debe excluir la pseudo-HR antes de concluir que el paciente es verdaderamente resistente al tratamiento. La pseudo-HR puede ser resultado de (a) mala adherencia a los medicamentos prescritos; (b) el fenómeno de la bata blanca, en el que la presión arterial en el consultorio está elevada; (c) mediciones incorrectas de la presión arterial; y (d) regímenes terapéuticos irracionales y/o dosis inadecuadas. Las guías 2018 de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)/Sociedad Europea de Hipertensión (ESH) y las guías 2023 de la ESH recomiendan específicamente medidas de estilo de vida apropiadas además de la terapia farmacológica.

> Epidemiología

En un metanálisis que incluyó datos de 91 estudios de cohorte o transversales que comprendían más de 3,2 millones de pacientes, la prevalencia de HR aparente y verdadera fue del 15% y del 10% en los pacientes tratados con hipertensión, respectivamente.

En comparación con la población general de pacientes con hipertensión, la prevalencia de HR es mayor entre los pacientes con diabetes mellitus y daño orgánico mediado por hipertensión, incluyendo enfermedad renal crónica e hipertrofia ventricular izquierda. Otros factores de riesgo para HR son el número de medicamentos antihipertensivos basales, la PA sistólica basal, la edad avanzada, el sexo masculino, la obesidad y la raza negra. Además, los factores psicológicos relacionados con la somatización predicen fuertemente la gravedad de la HR. A su vez, la HR es un factor de riesgo para la enfermedad renal crónica y cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y, en particular, insuficiencia cardíaca.

> Fisiopatología

La HR es un estado de aumento de la actividad nerviosa simpática y exceso relativo de aldosterona que causa retención de sal y expansión de volumen. Se ha sugerido que el aumento de la actividad nerviosa simpática es el factor dominante en la HR.

El manejo de la HR debe realizarse en centros especializados capaces de excluir causas de pseudoresistencia e hipertensión secundaria. Se deben considerar otras causas de HR, incluidos factores de estilo de vida como la obesidad o el consumo de alcohol, así como la ingesta de sustancias vasopresoras o retenedoras de sodio como anticonceptivos orales, fármacos antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos, terapias contra el cáncer o esteroides. Al tratar a pacientes con HR, se deben tener en cuenta las comorbilidades, la fragilidad y las contraindicaciones para medicamentos específicos. La ​​falta de adherencia es frecuente en la pseudo-HR y se asocia con malos resultados clínicos.

Las modificaciones del estilo de vida, incluidos los ajustes dietéticos, la pérdida de peso, la actividad física y la limitación del consumo de alcohol, son la piedra angular del tratamiento en todos los pacientes con hipertensión, pero deben reforzarse especialmente en la HR.

> Reducción de sodio en la dieta. Los datos sobre el consumo de sodio en HR son escasos. En pacientes con enfermedad renal crónica e hipertensión, la restricción de sal redujo la PA sistólica y diastólica en 10 y 4mmHg, respectivamente.

> Pérdida de peso. En pacientes con sobrepeso e hipertensión, la pérdida de peso puede reducir la PA sistólica en aproximadamente 1mmHg por kilogramo. Es importante destacar que los efectos reductores de la PA de la cirugía metabólica no pueden atribuirse completamente a la reducción de peso, ya que la caída de la PA posoperatoria la precedió. Los mecanismos subyacentes probablemente involucran mejoras en la actividad del nervio simpático, el control del barorreflejo, la homeostasis del sodio y el agua y los efectos antiinflamatorios.

> Actividad física. Preservar o aumentar la aptitud cardiorrespiratoria a través del ejercicio regular disminuye el riesgo de hipertensión incidente. Está bien establecido que el ejercicio reduce la PA. Todos los tipos de ejercicio, incluido el entrenamiento de resistencia y de fuerza, reducen eficazmente la PA sistólica.

> Programas de dieta y ejercicio estructurados. El ensayo TRIUMPH (tratamiento de la HR mediante la modificación del estilo de vida para promover la salud) comparó los efectos de reducción de la PA de una intervención combinada de dieta y ejercicio de 4 meses, realizada en un entorno de rehabilitación cardíaca, con una única sesión educativa de 1 hora. El componente dietético, DASH (enfoques dietéticos para detener la hipertensión), implicó la restricción de la ingesta de sodio y calórica. Los participantes del grupo de intervención estructurada sobre el estilo de vida tuvieron mayores reducciones de la presión arterial en el consultorio (−12,5 mmHg frente a −7,1 mmHg) y ambulatoria (−7,0 mmHg frente a −0,3 mmHg) que los del grupo de control. Una barrera clave para implementar la intervención en la práctica clínica es que se realizó dentro de un programa de rehabilitación cardíaca establecido, que tiene un costo prohibitivo para muchos y no está ampliamente disponible.

La mayoría de los pacientes con HR deben ser tratados con un bloqueador del sistema renina angiotensina (SRA), un bloqueador de los canales de calcio y un diurético, idealmente en una combinación de un solo comprimido.

> Terapia con diuréticos. Ajustar la terapia con diuréticos es particularmente importante porque la HR a menudo está relacionada con la retención de sal, el exceso de volumen, el tono simpático alto o una combinación de estos. La mayoría de las terapias combinadas de una sola pastilla incluyen hidroclorotiazida como diurético. Como algunos estudios y metanálisis demostraron un mayor efecto antihipertensivo y una mayor duración de la acción de los diuréticos similares a las tiazidas indapamida y clortalidona en comparación con la hidroclorotiazida, algunas guías sugirieron cambiar la terapia diurética de hidroclorotiazida a diuréticos similares a las tiazidas de acción prolongada. A diferencia de los metanálisis previos que mostraban que los diuréticos similares a las tiazidas conseguían una mayor reducción del riesgo de eventos cardiovasculares e insuficiencia cardíaca en comparación con las tiazidas, un reciente estudio de cohorte comparativo observacional de gran tamaño que incluyó a 730.255 personas y un ensayo aleatorio de 13.523 pacientes no demostró superioridad en la reducción de eventos cardiovasculares de la clortalidona sobre la hidroclorotiazida en dosis equipotentes. Cabe destacar que el riesgo de hipocalemia e hiponatremia fue mayor en el grupo de la clortalidona que en el grupo de la hidroclorotiazida.

Si bien existe preocupación por la disminución del efecto natriurético de la hidroclorotiazida por debajo de una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 45 ml/min/1,73 m², el ensayo doble ciego Clortalidona en Enfermedad Renal Crónica (CLICK) demostró reducciones significativas de la PA ambulatoria en pacientes con hipertensión no controlada y enfermedad renal crónica en etapa 4 (TFGe 15–29 mL/min/1,73m²) tratados con clortalidona independientemente del uso de diuréticos de asa. En el ensayo CLICK, los efectos reductores de la PA de la clortalidona también se observaron en el subgrupo de pacientes con HR. En pacientes con enfermedad renal terminal con función renal residual o hipoalbuminemia, se pueden considerar los diuréticos de asa de acción prolongada, como la torsemida.

> Antagonistas del receptor de mineralocorticoides. La espironolactona es el estándar de atención para el tratamiento de la HR. Varios metanálisis confirmaron la eficacia de la espironolactona para reducir la presión arterial tanto en la hipertensión no resistente como en la HR. En la HR y la diabetes, la espironolactona redujo la PA y la albuminuria. El uso de espironolactona está limitado por el riesgo de hipercalemia, particularmente en la enfermedad renal crónica, y los efectos secundarios antiandrogénicos, incluyendo ginecomastia y disfunción eréctil en hombres e irregularidades menstruales en mujeres. Se requiere precaución cuando la TFGe es <45 mL/min/1,73 m² o el potasio basal es ≥4,5 mmol/. Según la función renal y el potasio sérico, más de dos tercios de los pacientes con HR son elegibles para espironolactona, pero solo pocos la reciben. Debido a la gran cantidad de evidencia sobre la espironolactona en la hipertensión y la mayor potencia en comparación con la eplerenona, la espironolactona es el antagonista del receptor de mineralocorticoides (ARM) de elección para el tratamiento antihipertensivo. En pacientes que no toleran la espironolactona, se puede utilizar eplerenona (50–200 mg diarios). Debido a la menor duración de acción, la eplerenona debe administrarse dos veces al día. Cabe destacar que la eplerenona no se comercializa para el tratamiento de la hipertensión en algunos países. Recientemente, se han desarrollado ARMs no esteroides, como KBP5074, apararenona y esaxerenona, y actualmente se encuentran en investigación para la hipertensión. La finerenona ha mejorado los resultados CV y renales en la diabetes con enfermedad renal crónica, pero solo tiene efectos modestos en la reducción de la PA.

> Betabloqueantes. La mayoría de las guías actuales sobre hipertensión ya no recomiendan los betabloqueantes como fármaco de primera elección. En ensayos controlados aleatorizados y metanálisis, los betabloqueantes redujeron el riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y eventos cardiovasculares importantes en la hipertensión. Sin embargo, en comparación con los fármacos de primera línea, los betabloqueantes fueron menos protectores contra el accidente cerebrovascular. Además, podrían tener tasas de interrupción más altas por efectos secundarios y están asociados con un mayor riesgo de diabetes de nueva aparición. Sin embargo, los betabloqueantes todavía se recomiendan como tratamiento de primera línea en muchos pacientes con una indicación imperiosa, como insuficiencia cardíaca, síndrome coronario crónico con angina de pecho o fibrilación auricular para el control de la frecuencia cardíaca, y en mujeres que planean quedarse embarazadas.

Los datos sobre la eficacia de los betabloqueantes como cuarto o quinto fármaco antihipertensivo son escasos.

Los betabloqueantes pueden ser particularmente eficaces en pacientes en los que el aumento del gasto simpático es el principal impulsor de la HR. La frecuencia cardíaca elevada, independientemente del control de la presión arterial, se asocia con una supervivencia reducida en la hipertensión y puede servir como un parámetro sustituto para identificar a los pacientes que se benefician más de los betabloqueantes. A diferencia de los ARMs, los betabloqueantes son bien tolerados en pacientes con enfermedad renal avanzada y terminal.

> Inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina. El sacubitrilo-valsartán se desarrolló inicialmente para tratar la hipertensión. Al inhibir el catabolismo de los péptidos natriuréticos y bloquear el receptor de angiotensina II tipo 1, el sacubitrilo-valsartán produce vasodilatación sistémica, aumento de la diuresis y la natriuresis e inhibición del SRA. En pacientes con hipertensión leve a moderada, el sacubitrilo-valsartán produjo una mayor reducción de la PA que el placebo, el valsartán o el olmesartán solo. En el ensayo de comparación prospectiva del inhibidor de neprilisina del receptor de angiotensina con el bloqueador del receptor de angiotensina para la medición de la rigidez arterial en ancianos (PARAMETER), el sacubitrilo-valsartán redujo la presión arterial braquial y central en el consultorio y de forma ambulatoria más que el olmesartán en la hipertensión sistólica con arterias rígidas. A diferencia del omapatrilat, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y el inhibidor de la neprilisina, que redujeron la PA más que los inhibidores de la ECA solos, pero aumentaron el riesgo de angioedema, el sacubitrilo-valsartán demostró ser seguro.

La ​​evidencia del sacubitrilo-valsartán en la HR a partir de grandes ensayos controlados aleatorizados prospectivos es insuficiente. El efecto reductor de la PA del sacubitrilo-valsartán también se demostró en pacientes con hipertensión resistente a ARM.

Se necesitan más datos de ensayos controlados aleatorizados que investiguen prospectivamente el sacubitrilo-valsartán en la hipertensión, en particular la HR.

> Otras clases de fármacos. Se deben evitar los vasodilatadores directos, como la hidralazina y el minoxidil, ya que pueden causar retención de líquidos y aumento del tono simpático. Si se utilizan, se requiere un tratamiento concomitante con diuréticos de asa y betabloqueantes y dosis diarias múltiples.

> Clases de fármacos emergentes. Se están investigando varios agentes nuevos para la hipertensión, incluidos los inhibidores de la aminopeptidasa A, los bloqueadores del receptor de endotelina, los inhibidores de la aldosterona sintasa y las terapias antisentido basadas en ARN dirigidas al angiotensinógeno. En PRECISION, un ensayo de fase III aleatorizado y ciego, el antagonista dual de los receptores de endotelina A y B aprocitentan redujo la PA en el consultorio en aproximadamente 4 mmHg y la PA de 24 horas en aproximadamente 5 mmHg en comparación con placebo a las 4 semanas en HR. Estos efectos se mantuvieron hasta las 40 semanas. El edema leve a moderado y la retención de líquidos fueron los eventos adversos observados con mayor frecuencia (9-18%). Las ventajas de aprocitentan son la vida media prolongada (44 h), que requiere solo una dosis diaria, y el bajo potencial de interacción fármaco-fármaco.

En el ensayo BrigHTN, un ensayo de fase II controlado con placebo de rango de dosis, el inhibidor selectivo de la aldosterona sintasa baxdrostat redujo la presión arterial sistólica en el consultorio en comparación con placebo. No se produjeron eventos adversos graves relacionados con el fármaco ni casos de insuficiencia suprarrenal. Los resultados positivos del ensayo BrigHTN deben confirmarse en ensayos de fase III más amplios.

Se han investigado varios tratamientos intervencionistas para el tratamiento de la hipertensión. De ellos, el mayor conjunto de evidencias es la denervación renal basada en catéter (RDN). Los enfoques distintos de RDN requieren más investigación y no se analizan en esta revisión.

La RDN interrumpe los nervios simpáticos aferentes y eferentes en la adventicia y el tejido perivascular de las arterias renales. Por un lado, la activación de los nervios simpáticos eferentes aumenta la secreción de renina y la reabsorción tubular renal de sodio y disminuye el flujo sanguíneo renal. Por otro lado, los nervios simpáticos aferentes mecanosensibles y quimiosensibles proporcionan retroalimentación al sistema nervioso central.

Las guías ESC/ESH de 2018 no recomendaron el uso de terapias basadas en dispositivos para el tratamiento de rutina de la hipertensión fuera del contexto de estudios y ensayos clínicos.

Mientras tanto, se publicaron varios estudios de alta calidad de RDN, incluidos ensayos aleatorizados controlados con placebo, que confirmaron tanto la eficacia para reducir la PA como la seguridad de la radiofrecuencia y la RDN por ultrasonido en una amplia población con hipertensión con y sin medicamentos antihipertensivos concomitantes. A diferencia de las terapias farmacológicas, el efecto reductor de la PA de la RDN es constante durante el ciclo circadiano de 24 horas ("siempre activo") y es independiente de la farmacocinética, la adherencia al fármaco y los esquemas de dosificación.

Cabe destacar que los pacientes con enfermedad renal avanzada (TFGe <40 mL/min/1,73 m²) fueron excluidos de los ensayos controlados con placebo actuales.

La seguridad y la confiabilidad a largo plazo son requisitos previos para el uso en la práctica clínica de procedimientos intervencionistas con un efecto permanente. Cabe destacar que no hubo ninguna señal de seguridad en los ensayos de RDN de primera y segunda generación que excediera el riesgo de otros procedimientos de acceso arterial femoral. Los datos de seguimiento a largo plazo de los ensayos controlados con placebo indican un efecto de reducción de la PA sostenido durante hasta 3 años. Estudios y registros no aleatorizados informan reducciones sostenidas de la PA hasta por 10 años.

Al igual que para todos los fármacos antihipertensivos de segunda línea, incluida la espironolactona, no existen datos de resultados CV después de la RDN de ensayos controlados aleatorizados. Si bien la RDN ha sido aprobada en Europa, no ha sido aprobada para el tratamiento de la hipertensión en varios otros países, incluido Estados Unidos.

En pacientes con HR verdadera sin causas de hipertensión secundaria, el control de la PA al valor objetivo es el objetivo final. La terapia antihipertensiva existente debe reevaluarse y cambiarse a una combinación de una sola pastilla si esto no se ha hecho ya. Como en todos los pacientes con hipertensión, las medidas de estilo de vida, incluida la reducción del alcohol, la pérdida de peso y la actividad física, deben reforzarse. En la mayoría de los pacientes con HR, las modificaciones del estilo de vida por sí solas no conducirán al control de la PA. En pacientes con HR no controlada, es necesario intensificar la terapia antihipertensiva, ya sea agregando medicamentos adicionales para reducir la presión arterial o realizando RDN. Para la mayoría de los pacientes, la espironolactona y los betabloqueantes vasodilatadores deben considerarse el cuarto y quinto fármaco. En ausencia de datos de resultados CV, y como tanto la espironolactona como la RDN reducen la PA [un fuerte sustituto de la morbilidad y mortalidad CV], los autores recomiendan la preferencia de un paciente bien informado y educado en un proceso de toma de decisiones compartido.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa